导语：药物性牙龈肥大(drug-inducedgingivalenlar-gement,DIGE)是指长期服用某些药物而引起的牙龈纤维性增生和体积增大，是药物的不良反应之一。常见的药物主要有三大类∶抗癫痫药物、钙通道阻滞剂、免疫抑制剂。
使用不同药物治疗的患者,DIGE的发生率不同:抗癫痫药物苯妥英钠治疗患者DIGE发生率约为70%，其他的抗癫痫药物约30%，钙通道阻滞剂硝苯地平治疗患者的发生率约30%，地尔硫卓约30%，维拉帕米约20%，免疫抑制剂环孢素A（(cyclosporinA,CsA)为50%~80%。发病率如此高的疾病，怎可忽视，不妨一起深入了解一下它的内容。
01DIGE病情发展变化的简要介绍，患者多是特定人群，不妨参考
DIGE常发生于口腔卫生较差的患者,一般发生于使用相关药物1~3个月之后。DIGE在初始阶段表现为龈乳头无痛、球状增生，并延伸到牙龈边缘;此后病情逐渐发展,增生的牙龈互相融合,覆盖大部分牙冠。
DIGE一般只出现在牙齿存在的部位，以上下前牙区为重。如果将病变区的牙齿拔除，牙龈增生也随之消失。在佩戴义齿的患者中,也有因口服苯妥英钠造成黏膜增生的病例报道。
02DIGE是一种多因素疾病，其具体机制尚未明确，本文对这几方面发病机制进行总结
近年来有关DIGE病因学的研究热点主要集中在炎症、Wnt/B-catenin信号通路、上皮间充质转化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)、整合素、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)等方面,本文对这几方面进行总结。
1、炎症
炎症微环境能够诱导牙龈特异性间充质干细胞(gingivaltissue-specificmesenchymalstemcells，GMSCs)向促纤维化表型分化。在炎症细胞因子的影响下，GMSCs增殖率升高，而成骨和成脂分化潜能受到抑制。
牙龈成纤维细胞负责牙龈组织细胞外基质中胶原蛋白和糖胺聚糖的合成和转化。炎症细胞因子白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)以成纤维细胞为靶点，通过增加基质金属蛋白酶抑制因子（(inhibitorofmatrixmetallo-protease，TIMP)来促进结缔组织增殖，最终导致
2、纤维化
有学者通过检测反应者（服用钙通旗阻滞剂致DIGE的患者)、无反应者（服用相关药物而未出现DIGE的患者)和未服用相关药物患者的牙周状况，发现无反应者的牙周炎症较反应者明显减轻,提示牙周炎症可能与DIGE的发生发展有关。动物实验也证明炎症在CsA诱导的牙龈增生中有重要作用。
3、Wnt/B-catenin信号通路
在细胞质中，当出现Wnt信号时，Wnt蛋白和Fz蛋白结合,激活Dv1蛋白，导致细胞核内B-catenin大量积聚，激活Wnt信号的相关靶基因转录，最终导致细胞的增殖和转移9。大量研究证实Wnt/B-catenin信号通路与多种纤维化疾病的发生发展有着紧密的联系。
特发性纤维化肺组织的支气管及肺泡上皮中，Wnt的表达明显上升];正常肝组织中，3-catenin含量极低,而在高度纤维化的肝组织中，可以观察到大量的B-catenin。
并且其水平随纤维化组织学分级的升高而升高;对比正常牙龈，未服用硝苯地平及其他药物的高血压患者的增生牙龈、服用硝苯地平后引发DIGE患者的牙龈组织，结果发现，DIGE患者牙龈组织中的Wnt1、B-catenin水平明显高于另外两组，提示牙周炎可能与DIGE的发生有关系。
4、EMT
EMT是指细胞分化过程中上皮细胞失去细胞间的联系，表达间充质细胞特性的现象。转化生长因子-B1(transforminggrowthfactor-B1，TGF-β1)）可通过E盒结合锌指蛋白(zinc-fingerE-boxbindinghomeobox，ZEB)等多种转录因子诱导EMT的发生。
动物实验表明,在CsA诱导的DIGE中会发生EMT，且EMT过程与TGF-B1、ZEB1和ZEB2表达增加以及E-钙黏蛋白表达降低有关。体外细胞实验也证实了这一观点。Slug是EMT的主要调节因子。
有学者通过对比健康牙龈组织和CsA诱导的增生牙龈,发现后者SlugmRNA和蛋白质的表达均增加，推测EMT也可以通过Slug途径来导致牙龈增生。
03DIGE的临床治疗方法多样，主要包括非手术治疗及手术治疗，以下介绍两种治疗手段
非手术治疗的方法有牙周基础治疗(包括菌斑控制、龈上洁治、龈下刮治、根面平整术等)以及药物治疗（包括调整药物剂量、更换口服药物等）。手术治疗主要有牙龈切除术、激光切除术和翻瓣术等。接下来，以下是对牙周基础治疗和药物治疗的详细介绍：
1、牙周基础治疗
DIGE的治疗涉及多个学科，医生应首先考虑牙周基础治疗，彻底清除患者口腔内的感染物质，包括洁治、刮治、根面平整、维护良好的口腔卫生及专业随访。牙周基础治疗的目的主要是通过减少牙周致病菌来减轻、控制牙周组织的炎症。
因为服用CsA或者他克莫司免疫抑制剂而致牙龈增生的器官移植患者，经过完善的龈上洁治、龈下刮治及根面平整治疗，并严格依从口腔卫生保持措施，在治疗后定期复查时可见疗效显著，各项牙周炎症指标均得到明显改善。
在临床治疗中，需要强调口腔卫生及患者依从性的重要性。对心血管疾病患者来说，如果能保持理想的口腔卫生，进行专业的指导，即使长期服用钙通道阻滞剂,大多数情况下，牙龈能维持健康的状态。
2、药物治疗
在维护良好口腔卫生的基础上，口腔医生应与内科医生合作，评估患者情况，考虑停药或换药。Sam等12⒆1报道了1例口腔卫生状况良好的患者，因服用硝苯地平致牙龈增生,在更换药物之后，症状得到缓解;提示对这类患者，更换药物可能是有效的治疗方法。
如果更换药物，需要追踪观察6~12个月以评估牙龈增生的缓解程度，再决定是否需要进行其他治疗。停药或减少药物剂量会改善临床症状，但在临床上并不总是可行的，特别是对器官移植患者，因此还需要积极寻找其他的方法。
结语：综上所述，炎症、Wnt信号通路、EMT、整合素、MMP与DIGE关系密切，但这些影响因素如何导致牙龈增生,各影响因素之间是否存在交叉作用，如何将对致病机制的研究转向治疗,仍然需要更多的研究。
牙周基础治疗是DIGE的经典疗法，辅助疗法呈现出广阔的前景,但应用于临床仍需更多研究来探讨其疗效。任何单一疗法均有其局限性，临床中应重视多种方法的联合应用,以改善临床症状，提高患者生活质量。